正如其名字的寓意（“精靈”，GENIE），賈內(nèi)利亞的 GENIE 項目團(tuán)隊能 “實現(xiàn)愿望”。對生物學(xué)家而言幸運的是，這個 “精靈” 可不止?jié)M足三個愿望。

十多年來，GENIE 一直與賈內(nèi)利亞的工具開發(fā)者及工具使用者合作，將創(chuàng)新生物傳感器從新穎原型轉(zhuǎn)化為實驗室廣泛使用的常規(guī)工具 —— 這項成就若僅靠單個實驗室，幾乎無法實現(xiàn)。

如今，該團(tuán)隊公布了最新合作成果。通過與工具開發(fā)者及賈內(nèi)利亞支持團(tuán)隊合作，GENIE 研發(fā)出新一代傳感器，可檢測谷氨酸和 γ- 氨基丁酸（GABA）—— 這兩種關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)能幫助神經(jīng)元彼此通信。此外，借助賈內(nèi)利亞項目技術(shù)資源支持團(tuán)隊的助力，他們還改良了一款新工具，用于控制和研究果蠅體內(nèi)特定神經(jīng)回路。

“項目團(tuán)隊的核心價值在于：承擔(dān)高通量、耗時長的大型項目 —— 這類項目賈內(nèi)利亞沒有任何一個實驗室專門承接，也沒有實驗室愿意做，”GENIE 篩選經(jīng)理杰里米・哈斯曼表示，“而這些合作正是關(guān)鍵所在。”

GENIE 擁有專屬科學(xué)家團(tuán)隊，與賈內(nèi)利亞各實驗室緊密協(xié)作，并能調(diào)動賈內(nèi)利亞的支持團(tuán)隊，這套 “制勝配方” 使其得以加速研發(fā)用于測量神經(jīng)元活動的頂尖傳感器。

該團(tuán)隊與工具開發(fā)者合作，篩選并測試數(shù)百種傳感器變體，最終打造出頂尖傳感器。這些傳感器讓全球研究人員能在活體動物中，以以往無法實現(xiàn)的空間和時間尺度追蹤神經(jīng)元活動。它們不僅為探索大腦工作機(jī)制開辟了新可能，還能讓賈內(nèi)利亞的工具開發(fā)者騰出精力研發(fā)新工具。

“這類項目需要團(tuán)隊協(xié)作，而非單靠個人力量，”GENIE 項目團(tuán)隊負(fù)責(zé)人格倫・特納說，“工具開發(fā)者擅長研發(fā)各類傳感器，若他們能充分發(fā)揮這一優(yōu)勢，打造出一系列優(yōu)質(zhì)原型，我們或許能在此基礎(chǔ)上讓這些傳感器更完善�！�

團(tuán)隊協(xié)作模式

賈內(nèi)利亞的項目團(tuán)隊會將科學(xué)家們聚集起來，進(jìn)行長達(dá)數(shù)年的合作，致力于推進(jìn)那些有望改變整個科學(xué)領(lǐng)域、但在傳統(tǒng)學(xué)術(shù)環(huán)境中或單靠一個實驗室無法完成的大型項目。最終研發(fā)出的工具、獲取的數(shù)據(jù)及知識，都會向科學(xué)界廣泛共享。

GENIE 團(tuán)隊成員檢查用于篩選生物傳感器變體的原代神經(jīng)元培養(yǎng)物健康狀況。圖片來源：HHMI 賈內(nèi)利亞研究園區(qū)

GENIE 的成立旨在加速神經(jīng)生理學(xué)領(lǐng)域基因工程蛋白傳感器的研發(fā) —— 這類工具能幫助神經(jīng)科學(xué)家追蹤大量神經(jīng)元發(fā)出的信號。這些傳感器利用特殊設(shè)計的蛋白質(zhì)，檢測與神經(jīng)元活動相關(guān)的特定生物信號，并將其轉(zhuǎn)化為可測量的輸出（如熒光）。

研發(fā)基因工程蛋白傳感器往往需要數(shù)年時間，且初代產(chǎn)品通常未針對生物研究進(jìn)行優(yōu)化。對單個實驗室而言，改進(jìn)初代原型不僅繁瑣，甚至可能無法完成。

“很多傳感器都‘夭折’在這一階段：作為生化工具看似表現(xiàn)良好，但難以轉(zhuǎn)化到實際研究中，要讓它真正能用起來難度極大，” 特納說。

為確保產(chǎn)品經(jīng)過優(yōu)化，GENIE 與賈內(nèi)利亞的工具開發(fā)者密切合作，探索傳感器的改進(jìn)方向。在賈內(nèi)利亞支持團(tuán)隊的協(xié)助下，他們打造出數(shù)百種傳感器變體，并在培養(yǎng)的神經(jīng)元中進(jìn)行篩選 —— 培養(yǎng)的神經(jīng)元能很好地模擬傳感器在活體中的工作效果。

團(tuán)隊會找出對目標(biāo)特性（如反應(yīng)速度、熒光亮度）有改善作用的突變，再將這些突變組合，測試哪種組合效果最佳。之后，團(tuán)隊會不斷調(diào)整變體，直至其能滿足預(yù)期用途。

為在活體中測試新傳感器，GENIE 與賈內(nèi)利亞的生物實驗室合作：讓研究人員提前使用這些工具，同時確保傳感器在向更廣泛的科學(xué)界發(fā)布前性能可靠。

“我們不僅在賈內(nèi)利亞內(nèi)部推動科學(xué)進(jìn)步，也在助力外部科研發(fā)展，” 哈斯曼說。

優(yōu)化神經(jīng)遞質(zhì)檢測

兩款用于檢測神經(jīng)遞質(zhì)的新型傳感器，充分體現(xiàn)了 GENIE 的工作模式。其中，iGABASnFR2 是最新款 GABA 神經(jīng)遞質(zhì)檢測傳感器，其研發(fā)是 GENIE 與賈內(nèi)利亞某實驗室（此次合作對象是賈內(nèi)利亞前團(tuán)隊負(fù)責(zé)人洛倫・盧格的實驗室）的典型協(xié)作案例。盧格與賈內(nèi)利亞高級科學(xué)家喬納森・馬文研發(fā)出初代原型 iGABASnFR，這是首款用于檢測抑制性神經(jīng)遞質(zhì) GABA 的傳感器。相關(guān)研究發(fā)表在《eLife》期刊上。

“我們能觀察到神經(jīng)元活動，且通常是興奮性活動，但在這些興奮性信號之下，必然存在某種抑制性信號對其進(jìn)行調(diào)控，而這款傳感器能讓我們直接觀察到這種抑制性信號，” 特納說。

賈內(nèi)利亞內(nèi)外的研究人員使用這款 GABA 傳感器原型時，效果參差不齊。GENIE 與開發(fā)者合作，打造并篩選了近 4000 種變體，提升了傳感器的靈敏度和反應(yīng)速度，使其對生物學(xué)家更具實用價值。他們還研發(fā)出一個特殊版本：初始狀態(tài)呈亮熒光，與 GABA 結(jié)合后熒光變暗，這樣研究人員就能將其與其他指示劑搭配使用。

“這是一個絕佳案例：針對一款已被外界使用但效果不一的原型，我們找到能大幅提升靈敏度的方法，拓展了它的應(yīng)用場景，” 哈斯曼說。

iGluSnFR3 是用于檢測谷氨酸的傳感器 —— 谷氨酸是大腦中最重要、含量最豐富的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)之一。該傳感器由賈內(nèi)利亞前研究人員卡斯珀・波德戈爾斯基和阿比・阿加瓦爾研發(fā)。

2022 年發(fā)布時，這款第三代傳感器是當(dāng)時檢測谷氨酸進(jìn)入神經(jīng)元樹突的最快、最亮指示劑，但團(tuán)隊認(rèn)為它仍有進(jìn)一步優(yōu)化的空間。部分生物學(xué)家還希望能有熒光持續(xù)時間更長的版本，以便研究更大范圍的區(qū)域。

GENIE 通過與現(xiàn)任職于艾倫研究所的工具開發(fā)者合作，針對該分子的更多位點進(jìn)行改良。團(tuán)隊篩選了超過 9000 種變體，最終研發(fā)出 iGluSnFR4f—— 這款傳感器比第三代更靈敏、更亮、反應(yīng)更快。相關(guān)細(xì)節(jié)已發(fā)布在預(yù)印本服務(wù)器 bioRxiv 上。

他們還研發(fā)出 iGluSnFR4s：靈敏度和亮度與 iGluSnFR4f 相當(dāng)，但熒光消退速度更慢，可同時記錄大量突觸的信號。

“這是一個非常自然的研發(fā)終點，因為這款傳感器的性能顯著提升，為許多研究人員開辟了新實驗方向，” 特納說，“目前，這款傳感器已向外界發(fā)布，我們會收集用戶反饋，了解他們是否需要進(jìn)一步優(yōu)化，以及希望優(yōu)化哪些方面�！�

（參考文獻(xiàn)：Abhi Aggarwal 等人，《靈敏度提升且失活速率可控的谷氨酸指示劑》，bioRxiv（2025），DOI：10.1101/2025.03.20.643984）

期刊信息：《eLife》、bioRxiv

信息來源：霍華德・休斯醫(yī)學(xué)研究所